翻译：林永俊
编校：冯彬彬
摘要：重症急性胰腺炎（SAP）可引起剧烈炎症反应和营养功能障碍。所有SAP患者都存在高营养风险。目前已经证实，合适的营养可以显著降低SAP患者的死亡率和感染性并发症的发生率。基于文献报道，对大多数患者来说，早期（24-48小时内开始）肠内营养（EN）是最佳选择。EN可以减少胰腺炎继发的胃肠道运动障碍从而保护肠道屏障功能。目前，肠外营养（PN）在SAP患者中的作用仅限于无法施行EN或EN有禁忌的患者。本文综述了SAP患者早期EN与延迟EN、经鼻胃管与经鼻空肠管EN、EN与PN的关系以及免疫营养（Immunonutrition，IN）在SAP患者中的作用。
1.引言：
1.1.AP的定义和流行病学
急性胰腺炎（AP）是因胰酶异常激活引起的胰腺实质和胰周组织的炎症性疾病，在重症中有潜在的系统性免疫反应。大部分国家AP的发病率呈上升趋势。全球平均AP发病率为34/。欧洲的发病率在4.6～/之间。波兰发病率最高，为72.1/10万。
1.2.AP的分类
修订后的亚特兰大分类（）区分了间质水肿型（1）和坏死型（2）急性胰腺炎。大多数患者表现为第一种AP类型，坏死性AP约占5–10%。根据最新的亚特兰大分类，坏死性AP常累及整个胰腺和胰周组织，较少仅累及胰周组织，极少仅累及胰腺而不累及邻近组织。亚特兰大分类的作者将AP分为两个阶段：早期和后期。早期阶段通常持续一周，后期阶段可以持续数周乃至数月。在早期阶段，胰腺的局部炎症可导致广泛炎症改变，从而引发细胞因子风暴，表现为全身炎症反应综合征（SIRS）。持续的SIRS可出现多器官功能障碍综合征（MODS）。在后期阶段，中度重症或重度急性胰腺炎患者可出现全身和/或局部并发症。
1.3.AP的病理机制，氧化应激在AP中的作用
AP患者消化酶的分泌出现障碍。消化酶被转移到细胞外。此外，在受损胰腺中，消化酶与溶酶体水解酶的分离受到干扰。因此，这两种酶都出现于细胞内腺泡。这种共存现象导致消化酶过早激活。随后这些腺泡的破裂释放了细胞质内被激活的消化酶，随后发生导致AP的一系列事件。胰腺、胰周和血液中胰酶的激活会导致胰腺凝固性坏死，同时胰周和腹膜脂肪组织出现坏死和出血。氧化应激在AP的早期阶段起着重要作用。此外，在AP中，促炎因子的释放增加，引起肠道的通透性和渗透性增加。肠屏障功能障碍导致感染性坏死、菌血症和多器官功能衰竭。因此，维持肠道的功能在AP的治疗中非常重要。应激会增加肠道内的炎症浸润，导致肠道屏障的损伤，继而细菌移位到血液中。因此，抗氧化剂应该有助于AP治疗。已有研究证实一些抗氧化剂（如白藜芦醇、硒、抗坏血酸、褪黑素、羟基甲状腺素、蓝蛋白）可能有益于AP患者，但这些研究主要涉及动物模型，而非人类。
1.4.AP严重程度的评估
AP的管理策略需根据疾病的严重程度制定。因此，识别需要营养支持（NS）的潜在重症急性胰腺炎（SAP）患者非常重要。根据亚特兰大分类系统按照疾病的严重程度将AP分为三类：：轻度急性胰腺炎（MAP）、中度重症急性胰腺炎（MSAP）和重症急性胰腺炎（SAP）。根据修订后的亚特兰大分类，急性胰腺炎的严重程度分级如表1所示。器官功能不全和局部或全身并发症的存在与上述AP类型不同。MAP中没有器官功能衰竭，MSAP中是短暂的器官功能衰竭，在SAP中是持续性的（48小时）。它可以表现为单个器官衰竭或多器官衰竭。这些患者需要积极的治疗，包括营养干预[4]。
严重程度的评估对于AP的治疗至关重要。已经开有多个评分标准来评估AP的严重程度。Ranson评分是最早预测AP严重程度的评分。它涉及11个参数，包括入院时评估的5个参数（分数0-5），以及入院后48小时评估的6个参数（分数0-6）。虽然分数≥3对急性胰腺炎的严重病程具有较高的敏感性和特异性（分别为83.9%和78.0%），阴性预测值为94.5%，但入院后48小时内预测疾病的严重程度准确性更高。后来引入的预测急性胰腺炎严重程度的评分如下：Glasgow（Imrie）评分（8个参数）、多器官功能障碍评分（MOSS/MODS）（12个参数）、急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）评分（5个参数），急性生理学和慢性健康评估（APACHEII）评分（14个参数）。这些评分预测SAP的敏感性和特异性为55-90%。48小时内无法获得完整评分是Ranson和Glasgow评分的缺点，而APACHEII评分因其本身的复杂性（包括年龄、Glasgow昏迷评分、生命和氧合参数，以及生化和血液学参数）限制了其使用。APACHEII评分最初用于预测重症监护患者的死亡率。APACHEII评分≥8可预测重症急性胰腺炎（敏感性为65-83%，特异性为77-91%）。BISAP评分（包括血尿素氮（BUN）、精神状态受损、全身炎症反应综合征（SIRS）、年龄和胸腔积液）可以预测入院24小时内AP的严重程度。
C反应蛋白（CRP）是最有用的单一实验室参数。尽管其峰值出现延迟（在AP发病后72小时内达到峰值），但它是准确且实用的。发病72h后的血清CRP水平升高mg/L提示病情较重（敏感性为85%）。其他生化参数（白蛋白、肌酐、降钙素原）可用于预测SAP。虽然它们单独使用时的预测值不尽人意，但联合使用可以有效地提高预测的敏感性。因此，有报道CRP/白蛋白和肌酐/白蛋白比率可用于预测SAP.
腺泡内胰蛋白酶原的过早激活导致AP中的细胞因子风暴。因此，已有研究检测各种细胞因子是否可用于预测SAP。其中，白细胞介素-6（IL-6）是最有用的。AP早期血浆IL-6水平升高是预测器官衰竭和SAP的敏感且特异的标记物。某些研究表明，组织坏死因子-α（TNF-α）水平升高也可预测SAP。关于TNF-α在SAP预测中的作用目前存在争议。有学者认为，只有一小部分（9–36%）的SAP患者的血清TNF-α升高，并且不能作为AP的预后参数。同样，IL-10在AP严重程度方面的重要性也存在争议。也有研究其他细胞因子如：IL-8和IL-18是否可预测AP的严重程度。
血管生成素-2（Ang-2）是一种选择性作用于内皮细胞并导致内皮通透性增加的糖蛋白，已证实为AP患者急性胃肠道损伤和肠屏障功能障碍的有用预测因子。
AP的形态学严重程度可以通过BalthazarCT严重性指数（CTSI）来确定，然后Silverman、Banks和同事在年对其进行了修改和扩展，以监测器官衰竭。
以下临界值与AP的严重程度呈正相关：Ranson≥3,Glasgow≥3,MOSS≥5,BISAP≥2,APACHEII≥8,CTSI≥5,procalcitonin≥0.5ng/mL,CRP≥mg/L,andIL-6≥50pg/mL.
1.5.SAP营养状况的紊乱
SAP是一种严重的急性疾病。此类患者由于炎症诱导的高代谢和/或感染并发症，静息能量消耗（REE）增加。SAP患者蛋白质分解代谢和能量需求增加，可能导致营养不良、水/电解质和酸碱平衡紊乱。因此，SAP患者对能量和蛋白质的需求更高。胰腺损伤和感染并发症与高血糖有关，而高血糖是由β细胞损伤、胰岛素抵抗和感染性并发症引起的。因此，在SAP患者的营养支持中应考虑胰岛素治疗。急性胰腺炎通常会发生多种维生素和微量营养素缺乏，如维生素B1、B2、B3、B12、C、A、叶酸和锌。此外，SAP中还存在水/电解质和酸碱平衡失调。40-60%的患者因钙皂化而出现低钙血症。其他障碍还有：低镁血症、甲状旁腺激素释放减少、降钙素水平升高、高甘油三酯血症。另外，在肠外营养过程中，也必须密切监测血脂的水平。已经注意到，80%的SAP患者蛋白质损失而出现负氮平衡。氮量丢失可达20–40g/d。负氮平衡与死亡率增加有关。
因此，所有SAP患者都存在营养风险，需要营养干预。此外，在SAP早期，微循环损伤和肠道灌注不足对肠道细胞造成损害，导致胃肠道通透性增加，细胞因子、*素和细菌移位。因此，AP中营养支持的目标不仅是预防和治疗营养不良，还包括调节和减少异常的炎症反应。营养治疗构成AP管理的第三步，可根据Khaliq等人描述的内容首字母缩写，归纳为“PANCREAS”（灌注、镇痛、营养、临床和放射学评估、内窥镜检查、抗生素、外科）。这个缩写词在SAP患者的管理中非常有用。在Khaliq等的报告中，48小时内进行肠内营养（使用或不使用鼻空肠管）可降低SAP患者的死亡率。
1.6.急性和慢性胰腺炎的管理和营养支持比较
AP和慢性胰腺炎（CP）患者的总体管理（包括营养支持）通常不同，但也有一些相似之处。在综合管理方面，无论是AP还是CP，大多数患者均以保守治疗为主，若有并发症出现则可能需要手术。两组并发症类型不同。感染性坏死、脓肿、肠梗阻、胃肠道穿孔、出血是AP患者的典型手术指征。CP患者的手术指征为：十二指肠或胆管狭窄、胰腺肿瘤、伴有Wirsung管扩张的胰腺结石和伴有顽固性疼痛的小导管胰腺炎。在营养支持方面，MAP建议早期口服低脂饮食，SAP建议肠内喂养。肠外营养仅适用于不耐受或无法进行肠内营养的患者。大多数CP患者可以通过补充外源性胰酶而正常进食。一般来说，10-15%的患者需要口服营养补充剂，5%的患者需要管饲。口服要素营养制剂能显著减轻疼痛，改善营养指数。此外，在确诊维生素缺乏时，应补充脂溶性（A、D、E、K）和水溶性（维生素B12、叶酸、硫胺素）维生素以及镁、铁、硒和锌等矿物质。小于1%的CP并发症患者（如十二指肠狭窄、复杂瘘管）或术前出现胃肠功能障碍的营养不良患者需使用肠外营养。与AP中的营养类似，口服和肠内营养途径更可取，肠外营养仅适用于无法进行口服和肠内营养的患者。
补充胰酶在AP和CP患者中的作用不同。对于AP患者，除了明显的胰腺外分泌功能不全（PEI）外，一般不推荐补充。关于AP患者住院期间发生PEI的信息并不充分。PEI可由胰腺坏死引起，但常在AP痊愈后才表现出来。目前对AP后的PEI了解更多。PEI至少在AP后病程的6至18个月出现，功能障碍的程度与AP的严重程度有关。PEI在CP患者中很常见。MAP中采用低脂饮食，或SAP中的特殊肠内/肠外营养配方（当无法口服饮食时）通常用于大多数患者。在CP中，由于消化和吸收不良，补充外源性胰酶是非常必要的。Hollemans等人的一项大型荟萃分析包含32项研究（例患者），显示AP后PEI的患病率为27.1%。它与胰腺实质损伤程度、酒精性AP（22.7%）、SAP（33.4%）和坏死性胰腺炎（32%）呈正相关。因此，建议在AP后至少6-18个月，尤其是酒精性、重症和坏死性胰腺炎患者，进行消化不良症状（腹泻、脂肪过多）和/或无创性胰腺功能检查（如粪便脂肪和粪便弹性蛋白酶）的临床观察。在临床相关的PEI中，建议补充胰酶。
营养支持对于纠正SAP患者的营养状况和改善免疫反应非常重要。本文仅讨论营养支持的某些方面，如：最佳时机、类型（肠内营养（EN）与肠外营养（PN），通过鼻胃管（NGT）或鼻空肠管（NJT）），以及免疫营养素在SAP患者营养中的作用，如谷氨酰胺（Gln）、精氨酸（Arg）、多不饱和ω-3脂肪酸（PUFA）、核苷酸等。
2.文献检索与综述
我们在PubMed数据库中以如下关键词：“急性胰腺炎”或“重症急性胰腺炎”，以及“营养”或“营养支持”或“营养干预”或“肠内营养”或“肠内喂养”或“鼻胃管”或“鼻空肠管”或“鼻肠管”或“肠外营养”或“免疫营养”或“免疫调节营养”或“谷氨酰胺”或“ω-3-脂肪酸”进行搜索，对符合条件的文章进行分析讨论。
3.欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）、美国胃肠病学协会（AGA）和英国重症急性胰腺炎临床营养指南
ESPEN、AGA和英国指南建议MAP患者尽早开放饮食，无法经口进食的SAP患者采用肠内营养。肠外营养用于无法肠内或不能耐受肠内营养的患者。根据ESPEN指南，鼻胃管优于鼻空肠管，若存在胃流出道梗阻，应予留置鼻空肠管。此外，根据英国指南，经鼻胃管喂养适用于80%的患者。AGA建议使用鼻胃管或鼻空肠管均可。关于开始营养的最佳时间，ESPEN指南建议在入院后24-72小时内开始营养。AGA建议，由于疼痛、呕吐或肠梗阻，并不是所有AP患者的早期喂养都是成功的，在某些情况下，喂养可能需要延迟到24小时以后。
ESPEN建议仅在PN中使用谷氨酰胺，其他情况不建议使用免疫营养。AGA指南中没有关于谷氨酰胺和免疫营养使用的信息。根据英国指南，没有足够的报告推荐标准免疫增强配方。ESPEN不推荐添加益生菌和胰酶。AGA和英国指南中没有关于益生菌和胰酶补充的信息。
4.SAP患者需激活肠道，而不是休息，并且否定“胰腺休息”理论
过去人们普遍认为SAP需“胰腺休息”和“肠道休息”。此前，人们一直认为，在空肠中段近端（屈氏韧带以远约40厘米处）的胃肠道喂食会增加胰酶的分泌。这可能与胰腺自身消化导致临床AP病程恶化有关。因此，人们认为，为了减少胰腺分泌，不应使用EN，而应使用PN让“胰腺休息”。目前已知，在AP患者中，胰腺外分泌功能的恶化与疾病的严重程度成正比，在合并胰腺坏死的SAP患者中，可以观察到胰腺分泌显著减少。这一事实表明AP患者胰腺外分泌功能发生显著改变。因此，无论是哪种途径，尤其是SAP，都不增加胰腺分泌。这一现象的发现成为SAP患者营养管理的突破。此外，大量研究表明，EN对AP患者安全有效，并与较低的死亡率、器官衰竭、感染并发症和手术率相关。在SAP患者中，PN是不够的，PN没有肠细胞和肠道完整性参与，可能会导致肠道功能障碍加重，目前研究已经证实，PN会导致肠道萎缩。
5.SAP患者的最佳营养支持途径：肠内营养VS肠外营养
如前所述，肠内途径是SAP患者的最佳营养途径。除了上述优点外，与PN相比，EN更安全且成本更低。全球文献中有许多报告证实了这一理论。表2列出了最重要的研究结果。
众所周知，胃肠运动障碍可导致SAP患者的肠内营养不耐受。EN会增加胃肠动力，为肠细胞提供营养。虽然SAP中腹腔积液可引起腹腔室间隔综合征（ACS）从而继发肠道运动障碍，但EN仍很重要。Hongyin等人分析了腹腔穿刺引流（APD）对AP患者肠道喂养可能性的影响。这项研究包括年1月至年4月期间住院的名AP患者。将患者分为两组：APD组和非APD组。这项研究表明，APD可增加肠道喂养可行性。
许多文献都显示了EN在SAP患者中的优越性。大多数作者认为，EN与较低的发病率和死亡率、较短的住院时间和较低的住院费用有关。我们完全同意这些观点，并且更倾向于EN。表2列出了SAP中EE和PN比较的文章。
6.SAP患者营养支持的最佳时机
众所周知，SAP患者中存在细胞因子风暴引起的免疫功能紊乱。因此，目前有一种观点认为，早期肠内营养（EEN）可以增加抗氧化活性，调节炎症反应，降低MODS的风险。关于SAP早期和延迟肠内营养对比的文章摘要见表3。
根据大多数作者和指南，在SAP或pSAP中，EN应在24-48小时内开始，以防止肠道屏障功能障碍、运动障碍和感染并发症。EEN还与更短的住院时间和更低的住院费用相关。
我们认为，对于pSAP和SAP患者，EEN应该在入院后48小时内开始。由于临床表现（腹痛、恶心、呕吐）和代谢紊乱（酸碱平衡、脱水、电解质缺乏），在最初24小时内开始EN通常是不可能的，应该首先控制这些临床症状和代谢紊乱。且在最初的24小时内，需行诊断过程以评估AP的严重程度。此外，使用评分系统（Ranson、Glasgow评分）预测SAP也需要48小时，对于没有pSAP的患者，不建议使用EN。
Table3.Summaryofarticlesregarding