医院
冷家骅仲夏时节，笔者跟随一众医者来到美国东海岸的医疗圣地波士顿，医院的内科及外科医生一起交流胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗进展。这也是笔者时隔五年后再次回到波士顿，那种熟悉又陌生的感觉与类癌到神经内分泌肿瘤带给医疗界的感觉如出一辙。MGH医院（MGH，MassachusettsGeneralHospital）建立于年，坐落于波士顿核心地带，是美国医院之一。MGH是哈佛医学院最医院，医院排行榜上一直雄踞三甲，许多医学史上的第一发生在这里。年，MGH率先将乙醚麻醉应用于外科手术，被称为“ETHERDOME”的圆顶房间内，雕塑、油画似乎每一个细节仍保持着当年的模样。这里是美国历史文化的重要遗产也是现代外科的朝圣之地。每一个参观MGH的医者都不禁流连驻足于此。年，MGH创建了世界最早的肿瘤门诊。年，率先将质子治疗应用于眼、颈、头部肿瘤。70年代这里是PET、MRI应用的先驱。90年代基因检测技术和靶向药物的开发带动了整个肿瘤治疗领域的飞跃。年，诺贝尔医学奖肯定了该院关于端粒和端粒酶在癌症和衰老研究方面的卓越成就。目前MGH在为患者提供最好的综合医疗服务的同时凭借高达7亿美金的年度研究预算成为全美规模最大的研究型医疗机构。有理由相信下一个医疗创新正在这里酝酿和上演。外科交流MGH在胰腺外科方面具有历史性的优势，每年完成胰腺手术超过例，居美国东北地区之首。其前任外科主任沃肖（AndrewL.Warshaw）教授、现任外科主任里尔莫（KeithD.Lillemoe）教授均为著名胰腺外科学家。本次交流的外科代表卡斯蒂略（CarlosFernandez-delCastillo）教授，是目前胃肠道肿瘤中心、胰腺胆道外科的负责人，在胰腺外科方面具有丰富的研究和临床经验。与两百多年来每一个普通的清晨无异，ETHERDOME下方的TRUSTEESROOM照旧沐浴在柔和的阳光下。伴随着丝丝缕缕咖啡的清香和座钟滴答的节奏，交流活动也正式开始。首先由Castillo教授介绍MGH在胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗方面的工作和经验。一项跨越30余年，纳入例胰腺神经内分泌肿瘤手术的回顾性分析吸引了笔者的注意。在这项研究中，例为非功能性肿瘤（67%），例为功能性肿瘤，其中胰岛素瘤达71例，胃泌素瘤19例，分别占前两位。非功能性肿瘤中70%的患者就诊时没有特殊不适，也可称之为偶发瘤（INCIDENTALOMA），而近年来的数据显示偶发瘤的比例有所上升。其他流行病学相关因素还包括：胰腺神经内分泌肿瘤总体来说并无性别上的高发特点，平均发病年龄为55.7岁，其中6.4%的患者与多发性内分泌腺瘤致病因子1（MEN1）相关。肿瘤的解剖部位的分布情况分别是胰头及胰体尾部分别为1:2。规则性胰腺切除手术（Whipple及远端胰腺切除）仍然是主流。术后的平均住院时间仅为8.6天。病理证实，该组患者的平均肿瘤直径为3.6cm，非功能性肿瘤、分化较差的肿瘤体积相对较大。淋巴结转移率为17%，大血管受累的比例为15%。例手术患者平均随访63.3个月的资料显示：五年、十年总生存率分别为77%和63%。可以说胰腺神经内分泌肿瘤总体的预后较好。这样一组漂亮的数据却并未就目前困扰胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗的两大问题做出充分的回应。笔者迫不及待的想要引出关于胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）外科手术安全性和pNEN最佳手术适应证这两大问题的探讨。
首先对于胰腺外科医生来说，似乎胰瘘、感染、出血是难以摆脱的梦魇，特别是对于整体预后良好的胰腺神经内分泌肿瘤来说，手术的安全性似乎无论怎样强调都不为过。在该组手术患者中，虽然全部并发症比例为41%（其中胰瘘率为18.5%，腹腔感染比例为2.4%），但CARLOS骄傲地提到该组患者的死亡率为0（手术、住院及30天内死亡率）！同期全部胰腺手术（包括导管腺癌等在内）的死亡率也仅为1.6%。可以看出即便在MGH这样的医疗机构胰腺手术的并发症比例较其他外科手术而言仍然是“高高在上”，但不容质疑的是细致精确的术中操作、密切的术后观察、及时有效的治疗干预是实现“0”死亡率神话的必由之路。在这里笔者特别要提到“胰腺中段切除”这一MGH曾经首次报道的术式。该组患者中接受胰腺中段切除的有22例，占7%。而对于这一术式的争议从MGH医院（JHH）两大北美胰腺外科中心的对比中可见一斑。据笔者了解JHH几乎从不选择胰腺中段切除的术式。其出发点也很简单，胰腺中段切除理论上将成倍增加术后胰瘘、感染、出血等严重并发症的风险，相对于保留的部分胰腺功能来说可能得不偿失。但无论是JHH还是MGH的历史数据均证实，在有经验的外科中心，胰腺神经内分泌肿瘤的外科手术是非常安全的，这也与胰腺重建方式的争议一样渐渐的变成一种外科医生的选择。即选择自己熟悉并擅长的手术方式而不是追求某种特定的术式是降低术后风险的重要因素。其次对于最佳手术适应证的问题在胰腺神经内分泌肿瘤方面争议较大，我国版的胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南中指出，对于偶然发现的最大直径不大于2cm的无功能胰腺神经内分泌肿瘤是否需要手术切除尚有争议。MGH的一项研究纳入从年1月1日至年3月31日就诊的例无功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者，期待回答什么样的患者将从外科手术获益这一问题。其中手术组患者例，平均肿瘤大小为2.7cm，观察组患者56例，平均肿瘤大小为1.4cm。就总生存（OS）而言，手术组明显优于观察组，五年和十年生存率分别为93%、82.6%vs79.5%、53.7%（P=0.）。在排除远处转移、肿瘤大小等干扰因素后，外科手术无论是在肿瘤特异性生存（DSS）还是在OS方面均是独立的正性影响因素。其中，就例初诊无转移的、肿瘤最大径不超过2.5cm的例患者的亚组分析显示，1.5cm是一个清晰的临界值。对于小的无功能性的胰腺神经内分泌肿瘤来说，肿瘤大小是决定治疗策略的重要参考因素，积极外科手术切除大于1.5cm的无功能胰腺神经内分泌肿瘤可为患者带来显著的生存获益，对于小于1.5cm的肿瘤也许更适于临床观察。在回答笔者提出的如何看待目前普遍接受的2cm手术原则时，Castillo教授的回答也许值得国内的同道参考。他认为各个中心均有自己的病例特点，目前在这一领域没有高等级的循证医学证据，MGH的做法是开展相应的临床研究，一旦得出明确的结就以此为依据规范诊疗行为。联想到刚刚在《外科学年鉴》（ANNALSofSURGERY）上发表的一篇文章[Aug(2):-83]，该研究显示胰十二指肠切除术后第一天，60%的患者引流管中的淀粉酶水平小于U/L，该组患者术后发生胰瘘的风险只有1%，因此可以在第一天拔除腹腔引流。这一研究在实际上平息了MGH多年来关于引流管早期拔除指证的争论，是循证医学的胜利。可以想见的是这一做法必定会迅速被一些机构采纳，但在充分考虑本中心患者与MGH研究患者的同质性、手术的同质性等综合因素之间，也许这一精彩的循证医学证据也只适用于MGH。此外Castillo教授还结合实例对胰腺神经内分泌肿瘤在MGH的外科诊疗进行了精彩的分析，限于篇幅，笔者就不在此一一介绍了。合影之后，身着刷手衣的Castillo教授便敏捷的消失了，又是一个忙碌的手术日，外科医生的身后总有患者、家属、同道注视的眼光。内科交流内科负责交流的医生是来自于丹纳法伯/布里格姆与妇女癌症中心（DANA-FARBER/BRIGHAMANDWOMEN’SHOSPITAL）类癌及神经内分泌肿瘤项目的负责人库尔克（MarrhewKulke）教授。该环节主要就局部不可切除及转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤的药物治疗进行了探讨。首先是对类癌综合症的控制和治疗，类癌综合征是由肿瘤释放的五羟色胺及其他活性神经肽进入循环造成的以发作性潮红、腹泻及右心瓣膜功能障碍等为主的严重影响患者生存和生活质量的临床综合征。在这一方面，以奥曲肽为代表的生长抑素类似物（SSA）具有划时代的作用，有研究显示在奥曲肽面世之前类癌患者的主要死因是由于右心功能衰竭。奥曲肽单药治疗或结合肝动脉化疗栓塞（TAE）、射频消融（RFA）、减瘤等手段可以较为有效的控制类癌综合征。而对于奥曲肽治疗仍不能够充分控制腹泻症状的病例，Kulke教授主导的一项前瞻随机研究显示口服的色氨酸羟化酶（TPH）抑制剂telotristatetiprate与安慰剂相比，可以明显缓解患者的腹泻频次。
基于PROMID在中肠NET及CLARINET在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）中的研究结果，年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南对于分化较好的进展期神经内分泌肿瘤不论其组织来源均推荐以奥曲肽为代表的SSA类药物作为一线治疗方案。其他治疗选择还包括依维莫司或舒尼替尼单药、奥曲肽联用依维莫司或者细胞*性药物。经导管动脉化疗栓塞（TACE）、TAE、RFA、减瘤手术等也是可以考虑的选择。由于第三代SSA类药物帕瑞肽对于SSTR1、3、5的亲和力更高，研究者对其抗肿瘤活性也寄予了更高的期待，但COOPERATE-2研究中，对于进展期分化良好的pNET患者PAS并未在与依维莫司联用中显示出其对比依维莫司单药的优势，提示神经内分泌肿瘤不同信号通路之间的相互作用可能远较我们所知道的更为复杂，在临床试验的设计上1加1未必能够取得大于1的效果。
晚期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗如何在依维莫司及舒尼替尼的基础上前进一步是目前研究的重点。Temsirolimus联用贝伐珠单抗在晚期pNET中，依维莫司联用贝伐珠单抗在晚期NET中的Ⅱ期临床研究均提示联用方案具有较高的疾病控制率，PR率分别达到41%对21%。Kulke教授重点介绍了CALGB试验，该试验随机对照依维莫司联合贝伐珠单抗与依维莫司单药在晚期pNET中的作用。其首要研究终点是无进展生存期（PFS）、联用方案仅在相对风险（RR）率方面显示一定优势（31%对12%），但同时*性反应增加，PFS并未明显改善。因此晚期pNET的研究仍需继续深入。
交流现场合影
在细胞*性药物的应用方面，历史数据显示胰腺神经内分泌肿瘤表现出对细胞*药物较高的敏感性。链脲霉素早在年便已经上市，但Kulke教授坦率的承认对于其易用性、安全性及有效性（多数证据来源于回顾性数据）的顾虑使得其在MGH乃至美国并未得到广泛的应用。与其对应的是口服烷化剂替莫唑胺为主的多种联合用药方案在前瞻性研究中显示出了33%~64%的RR率。例如目前正在进行的E前瞻性随机对照试验研究替莫唑胺单药及替莫唑胺联用卡培他滨在进展期pNET中的作用，其主要研究终点为PFS，其结果令人期待。
对于伴随类癌综合征的进展期GEP-NET患者，RADIANT-2研究显示依维莫司联合奥曲肽较安慰剂联合奥曲肽可改善患者的无进展生存期，具有临床意义。RADIANT-4研究的靶向病变为来源于胃肠道及肺的非功能性的进展期神经内分泌瘤，虽然正式的研究结果迟迟未能发布，但来自于研究者的报告称，试验已经达到了其首要研究终点PFS。这是第一个评估依维莫司用于无功能胃肠道和肺NET疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，无交叉设计以及按已知预后因素分层的前瞻性设计均有利于评估疗效，减少混杂因素。
最后Kulke教授强调目前SSA类药物目前不论是在症状改善还是在肿瘤控制方面均具有重要的价值，以烷化剂为基础的细胞*性药物、血管内皮生长因子通路及mTOR抑制剂均有较好的应用前景。对于联合应用优化方案的探讨、多学科序贯治疗策略的探讨以及发现疗效预测的分子及基因靶点将会是未来研究的方向。
在现代医学的圣地——医院，患者的预后绝不仅仅取决于临床试验的结果。在这里医疗与人文关爱、慈善、宗教信仰、医疗保险、患者及家属教育等诸多方面息息相关，持续两天的交流活动在融洽的气氛中圆满结束。处处都有亮点，但限于篇幅，这里只能撷一粟以飨读者。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇