当前肝内胆管细胞癌诊疗热点分析
肝内胆管细胞癌(ICC)是高度恶性的肝脏肿瘤，侵袭性极强，预后极差。ICC起源于胆管，位于肝脏，既属于原发性肝癌，又可属于胆管癌，归类不明确，病理分型仍存在争议性。ICC高危因素众多，但诱导发生机制尚不明确。ICC早期症状常无特异性，也无特异性肿瘤标志物，诊断主要依赖于影像学检查，其中增强CT和MRI是最主要的评估方式。
ICC的TNM分期对指导治疗具有重要意义，但AJCC第8版更新的T分期在划分上仍具有争议性。根治性手术仍是目前唯一可能治愈ICC的方式，但是关于R0切除定义以及淋巴结清扫范围仍存在较大争议。局部治疗的应用，以及免疫靶向治疗的迅猛发展，为局部进展期患者转化治疗带来了新的希望，其疗效仍需多中心、大样本临床研究验证。及时把握当前ICC诊疗热点，将是今后ICC基础和临床研究的重要方向。
肝内胆管细胞癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)是一种相对少见的肿瘤，恶性程度高，侵袭性极强，近年来，ICC发病率和病死率在世界范围内呈上升趋势。随着对ICC基础和临床研究的不断开展，发现ICC具有较强的异质性，各种亚型在发病机制、生物学特性和预后方面差异较大。目前，根治性手术切除仍是唯一使患者获得治愈的方式，但仅有少数患者可获得根治性切除机会。因此，把握当前ICC诊疗热点，加强ICC异质性研究，及早干预ICC高危因素，根据ICC不同分型制定个体化的精准治疗方案，建立规范化根治性手术为主的多学科协作治疗模式，将是今后ICC基础和临床研究的重要方向。
1 肝内胆管细胞癌概述
1.1 肿瘤归类
ICC是起源于肝内胆管及其分支至小叶间细小胆管树的任何部位衬覆上皮的恶性肿瘤，原发部位起源于胆管，位于肝脏内。在手术切除、局部治疗上与肝细胞癌有相似之处，所以ICC既可以归于原发性肝癌又可以归于胆管癌。国内专家共识和《年美国国立综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南》均将ICC归类于胆管癌，但《原发性肝癌诊疗规范(年版)》明确提出，原发性肝癌包括ICC。鉴于ICC在起源、生物学特性和恶变机制上有其特殊性，与原发性肝细胞癌和肝外胆管癌有一定区别，明确ICC归类对治疗方式选择及预后具有重要影响，对ICC异质性研究同样具有重要意义，故笔者建议应将ICC单独分类。
1.2 高危因素
ICC发病涉及多种因素。高危因素主要包括肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎(Primarysclerosingcholangitis,PSC)、胆管囊肿、病毒性肝炎等，其诱导ICC发生机制尚未完全明确。肝内胆管结石与ICC关系非常密切，是ICC发病的独立危险因素，故对于单叶肝内胆管结石伴肝脏萎缩、胆道狭窄、症状持续10年以上、胆肠吻合术史较长者，建议积极手术治疗。PSC是一种少见的胆汁淤积性肝病，其特点是肝内外胆管进行性纤维炎性破坏，与一般人群相比，PSC发生胆管癌风险显著增加。
胆管囊肿特征为胆管囊性扩张，胆管囊肿患者患胆管癌风险较高，成人胆管囊肿患恶性肿瘤的风险为6%～30%。目前已证实乙型、丙型病毒性肝炎是原发性肝细胞癌的主要发病因素，是否可诱发ICC一直以来具有争议性。近期一项研究表明，乙型、丙型病毒性肝炎可增加ICC发生风险，但具体机制仍需进一步研究。
考虑到ICC预后较差，如何进行一级预防，及时合理地干预ICC高危因素，进而有效预防ICC发生及改善预后将是今后ICC治疗中的重要研究方向。笔者主张应高度重视ICC的高危因素，从源头上切断ICC发生的可能性，对常见的肝内胆管结石及典型的先天性胆管囊肿应积极手术治疗，对乙型、丙型病毒性肝炎患者应积极抗病毒治疗。
1.3 肿瘤分型
目前普遍认为ICC大体分为肿块型、管周浸润型和管内生长型，以及不同类型相互叠加的混合型。肿块型常在肝实质内形成结节或肿块，肿瘤组织呈实性，质地韧。管周浸润型常沿门静脉系统生长蔓延，易引起导管狭窄。管内生长型表现为扩张导管内长出乳头状或息肉样肿瘤，常被认为是恶性进展。但是，美国病理学会并不认可管内生长型。
近年来，又有学者根据ICC组织形态学特征，将ICC进一步分为小导管型和大导管型两种亚型。二者分别具有不同的组织学形态、病理特点、基因突变位点，这种分型方式为靶向及免疫治疗提供了重要的分子生物学基础。因此，明确ICC不同分型，积极开展不同分型发病机制和生物学行为研究，进而明确ICC分子分型，将为ICC患者提供精准的个体化治疗方案。
2 肝内胆管细胞癌早期诊断
ICC临床表现常无特异性，也无特异性肿瘤标志物。从目前来看，ICC诊断主要依赖于影像学检查，其中增强CT和MRI是最主要评估方式，可以评估肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结及胆道受累等情况，在可切除性评估方面具有较高的准确性。同时，ICC不同亚型在影像学检查中可表现不同特征，了解各亚型影像学特点对早期诊断和指导治疗具有重要意义。
尽管目前ICC尚无特异性肿瘤标志物，但《美国国立综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南》自版将癌胚抗原及CA19-9作为基线检查，国内专家共识也将CA列入基线检查。近几年研究又陆续发现众多ICC标志物，但是要成为临床基线检查尚需进一步研究验证。随着分子生物学进展，液体活检技术，包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等在肿瘤领域研究较多，其在癌症治疗的各个阶段都有着巨大的开发价值，这也为寻找ICC早期诊断特异性分子标志物提供了新的思路。笔者认为，加强ICC不同分型影像学特征研究、积极寻找ICC特异性肿瘤标志物，对于提高ICC早期诊断率及R0切除率，进一步改善患者预后具有重要意义，这也是今后ICC早期诊断研究的重要方向。
3 肝内胆管细胞癌TNM分期
AJCC第7版TNM分期首次将ICC单独设置章节并进行了针对性TNM分期，第8版又进一步完善。主要变动表现在：(1)T1期以肿瘤直径5cm为界，将单发的无血管侵犯的肿瘤分为T1a和T1b，并将Ⅰ期分为IA期和IB期；(2)T2分期将T2a期单发肿瘤侵犯血管和T2b期多发肿瘤有(无)血管侵犯这两种类型等同起来；(3)T4分期，直接将第7版管周浸润型改为侵犯肝脏周围脏器；(4)没有M1期情况下，N1期降入Ⅲ期，并将Ⅲ期分为ⅢA期和ⅢB期。
T分期中，对Tis期(原位癌)进行了内容补充，并对血管侵犯、多灶性肿瘤、周围结构进行了定义。N分期中明确推荐，手术清扫≥6枚淋巴结才可以进行完整的TNM分期评估，并对区域淋巴结范围进行了定义，超过此范围应视为远处转移。
第8版TNM分期细化了肿瘤大小对于预后指导的重要性，但在T分期的划分上仍具有很大争议性，Spolverato等研究发现，T3期患者死亡风险低于T1b期和T2期，Kang等研究发现，T2期和T3期患者总体生存率接近。故近期不少学者分别提出了改良分期系统，均更好地体现出肿瘤的预后分层。期待基于高级别循证医学依据新的TNM分期能尽快发布，以更好地指导临床治疗。
4 肝内胆管细胞癌的治疗
4.1 外科治疗
手术是唯一可能治愈ICC的治疗方式。目前手术治疗方面争议热点较多，关于R0切除定义和是否行淋巴结清扫是其中焦点。R0切除是每一位外科医师追求的最理想状态，但是其并无统一标准，其中最具争议性话题是切缘距离，特别是肿瘤紧邻肝内重要结构。切缘距离是影响ICC预后的重要因素之一，但相关研究得出的理想切缘距离不尽相同。外科治疗另一热点话题是是否应常规进行区域淋巴结清扫及清扫范围。
《年美国国立综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南》及国内外专家共识均明确提出了区域淋巴结清扫的必要性，但对区域淋巴结范围仍没有统一。近年来研究也表明，常规淋巴结清扫对于肿瘤精准分期、指导辅助治疗、延长生存时间等方面具有重要意义。规范切缘距离和区域淋巴结范围是目前外科治疗亟需解决的问题。笔者推荐对肝门区域进行常规淋巴结清扫，肝十二指肠韧带骨骼化，切除肝总动脉旁淋巴结，至少到第二站。
4.2 局部治疗
ICC局部治疗方式较多，包括肝脏射频消融(Radiofrequencyablation,RFA)、肝动脉化疗栓塞(Transcatheterarterialchemoembolization,TACE)、载体微球TACE、TACE联合药物洗脱微球、90Y联合TACE等。Kim等研究发现，RFA可控制直径≤5cm的原发性ICC，延长不能切除的原发性ICC患者生存时间。Kuhlmann等研究表明，载体微球TACE可延长患者无进展生存期及生存时间，虽与全身化疗疗效相差不大，但优于TACE治疗。从目前研究结论看，局部治疗在不可切除的ICC治疗中发挥了一定作用。
笔者团队也对局部不可切除或无法耐受手术的ICC患者进行RFA和TACE治疗，均获得了一定疗效，少数患者达到了降期目的，获得了R0切除机会，但这部分病例数较少，随防时间尚短。另外，各种局部治疗方法相互间疗效的比较研究甚少。对于早期ICC，单纯局部治疗是否也可以达到根治标准尚无定论。局部治疗在ICC治疗中的适应证以及疗效仍需大样本、多中心临床研究佐证。笔者更倾向于局部治疗可作为手术治疗后的辅助治疗或无法手术切除患者的转化治疗。
4.3 免疫及靶向治疗
近年来，免疫及靶向治疗的兴起，为提高ICC疗效带来了新的契机。目前已开发出几种针对ICC的分子靶向治疗药物，包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂等。针对免疫检查点的分子抗体PD-1抑制剂等已上市，并已应用于ICC的临床试验中。靶向抗癌药仑伐替尼与PD-1免疫抗癌药帕博利珠单抗的可乐组合疗法已应用于进展期肝细胞癌治疗，并取得非常令人满意的疗效。可乐组合疗法在进展期ICC中的临床研究正在进行中，部分数据令人鼓舞，期待多中心研究的结果尽快发表。尽管目前ICC免疫及靶向治疗仍在探索中，笔者坚信，随着研究不断深入，免疫及靶向治疗的结合将为局部进展期及晚期ICC患者提供新的转化治疗策略，进而达到降期目的，为外科R0切除提供机会。
5 小结
目前，ICC治疗取得了一定进展，但手术切除率低、复发率高、生存期短仍是困扰外科医师的难题。把握ICC诊疗热点，加强ICC发生机制、生物学异质性以及分子分型的研究，大力发展以外科根治性手术为主的多学科协作治疗模式，重视靶向和免疫治疗，对于提高ICC早期诊断率、R0切除率以及转化治疗效率，改善预后具有重要意义。